自噬|揭开细胞“垃圾回收”面纱( 二 ) 垃圾回收|双层膜|淀粉样蛋白

神经退行性疾病也是群体成员重点关注的现实需求之一。过去的一系列研究显示，阿尔茨海默病的发生与淀粉样蛋白聚集相关。那么，为什么淀粉样蛋白不能被自噬清除呢？
“我们看到一个现象，即使细胞自噬机制正常，没有受到任何损伤，有一些蛋白质聚集体仍然无法被清除。”张宏介绍。于是，群体成员独辟蹊径地将目标锁定在蛋白质聚集体上。经过一系列实验，他们确认，蛋白质本身的物质状态影响了自噬作用的效果，如呈现出胶状的蛋白质聚集体才能诱导产生双层膜结构从而进入自噬过程被清除掉。而呈现出固体、纤维状的淀粉样蛋白则无法诱导形成双层膜，从而逃避被清除。
基础研究本身也推动人们对相关疾病的认知。“人类遗传学研究发现，我们利用线虫遗传体系筛选得到的EPG5基因突变会导致一种称作Vici综合征的多系统紊乱疾病，但其致病机制仍不清楚。”该团队的研究发现EPG5特异性介导自噬小体与晚期内吞体之间的融合。EPG5缺失会导致无法形成有功能的自噬溶酶体，从而引起细胞内膜系统功能紊乱。这一研究对阐述Vici综合征的发生发展有重要意义。
群体成员表示，未来，他们将继续以细胞自噬为视角探索重大疾病发生的机制、发现新药物靶点、开发新治疗方案，为面向人民生命健康作出基础研究者应有的贡献。
优势互补精诚合作
在该创新群体项目中，张宏和胡俊杰、徐平勇、徐涛等4位来自中国科学院生物物理研究所的研究员优势互补、协同攻关，共同解析细胞自噬作用。
张宏坦言，回顾创新群体项目申请与执行的历程，正是这一项目为他们提供了合作的契机和平台。“胡俊杰长期从事内质网方面的研究，多细胞生物的自噬小体是在内质网上生成，与内质网的动态互作也是多细胞生物特有的过程。”他说。因此，决定申请项目之初，张宏就主动邀请刚刚加入中国科学院生物物理研究所的胡俊杰。
徐涛和徐平勇的强项则在于发展新技术新方法研究自噬过程的膜融合。其中，徐涛主攻超高分辨显微成像技术以研究自噬蛋白的定位，徐平勇则主攻荧光探针与成像方法。在创新群体项目支持下，他们和群体成员合作发展出光镜—电镜联合探针mEosEM和PANL-SIM超分辨成像探针，提高了在活细胞中观测自噬小体的分辨率。
“一项成像技术从开发到真正在某一个生物学问题上实现应用，可能需要很长时间的积累，特别是对于细胞自噬这一高度动态的过程。”张宏说。
因此，尽管创新群体项目已经结题，几位群体成员仍在进行通力合作，静待新技术“开花结果” 。
面向未来，研究人员看好自噬研究的前景。“多细胞生物自噬研究才刚刚起步，还有许多问题需要科学家继续努力。”张宏表示。
《中国科学报》：您对基础研究坚持面向人民生命健康有哪些体会？
张宏：基础研究坚持面向人民生命健康，需要我们从现实存在的疾病中寻找科学问题。多年来，我的体会是解决基础科学问题和解决疾病中的科学问题二者相辅相成，不能分割。一方面，基础科学问题的研究成果能够应用在疾病诊治中，有助于应对疾病。另一方面，从疾病中寻找并解决科学问题也能增加人类的认知，“反哺”基础科学的发展。
例如，我们以细胞自噬为视角对新冠病毒的研究，对ORF3a蛋白功能的阐明不仅有助于解释新冠病毒逃脱自噬监控的现象，也增加了我们对自噬膜动态过程的理解。
当然，在这个循环中，基础科学的进步是“总机关”，没有基础科学研究成果就谈不上解决现实问题。

自噬|揭开细胞“垃圾回收”面纱( 二 )

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