“每个层次的区分均涉及多个表达部分相似的不同转录因子 ， 赋予调控过程高度稳固性 。”论文共同第一作者、杜茁研究组助理研究员马雪华说 ， 计算模拟显示 ， 去除数十个转录因子仅对图式建立的精确度造成有限影响 。该结果初步揭示了错综复杂的命运图式逐级建立过程的调控逻辑 。
为理解转录因子发育功能 ， 研究整合了单细胞表达相似性和基于实验数据的转录因子—靶基因信息 ， 构建了时空特异性调控回路 ， 涵盖161个发育时空模块中8000多个转录因子间的调控关系 ， 并基于此揭示了经典调控基因的新功能和新发育调控过程 。
对此 ， 另一位审稿人指出 ， 作者之所以能够识别出胚胎发育的调节因子 ， 是因为运用了许多先进的研究方法 ， 该蛋白图谱可进一步与单细胞测序、ChIP-Seq（可在全基因组范围内对蛋白质结合位点进行高效准确筛选与鉴定的方法）、功能实验等相结合 。由此获得的单细胞蛋白动态表达图谱“还可以被进一步用于推导出可被实验验证的新假说” 。
引领发育调控新认知
不只是绘制“地图” ， 研究者还希望“按图索骥” ， 为模拟和解析细胞调控状态与细胞命运的动态关系提供帮助 。
基于高时空精度的分子与细胞图谱的整合 ， 研究者系统探究了细胞调控状态的多样性和复杂性 。结果发现 ， 调控状态随谱系展开呈现出高度差异化 ， 尽管同类组织细胞在随后发生趋同 ， 但仍呈现高度依赖于谱系来源的状态多样性 。
“因此 ， 细胞的发育历史对其最终功能的塑造有着不可忽略的影响 ， 而谱系的组织方式决定了同类细胞状态及功能的多样性 。”论文共同第一作者、博士研究生赵志广说 。
研究进一步发现 ， 细胞调控状态随发育持续变化直至终末分裂 ， 其转变轨迹高度非定向 ， 提示沃丁顿发育地貌蜿蜒曲折 ， 细胞历经多个中间状态 ， 通过长时间的 “绕路” 到达终点 。
作者表示 ， 该研究为解析胚胎发育的分子调控规律提供了完整、精确和标准化的参考信息 ， 为“表达启示型”基因发育功能研究、调控状态—功能定量生物学研究、单细胞—全胚胎—多维度系统生物学研究奠定基础 。
【发育调控|追踪胚胎发育有了“高精度导航图”】“对于‘高等’模式动物 ， 单细胞分析或为一新兴领域 ， 而线虫发育生物学进入单细胞时代已逾四十载 。”杜茁说 ， “我们的研究提示 ， 即便是仅由千余个细胞构成的 ‘简单’生物 ， 人类对其发育调控动态性、多样性和复杂性的认知也才刚刚开始 。”冯丽妃

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