此时，朱元璋西靠陈友谅，东和南是元军，东南是张士诚，西面是徐寿辉 。几大势力相互牵制，胡院长得以发展壮大 。于是，朱元璋高筑墙，广积粮，严明军纪，争取民心，招罗人才，实力大增 。
至正二十年（1360年），陈友谅攻占了太平、采石，在采石称帝，约张士诚夹击应天 。在刘基的建议下，朱元璋设计在将东桥大败陈友谅，收复太平，占领信州、安庆 。
陈友谅败逃九江，次年8月攻克安庆，朱元璋直取陈友谅老巢九江，陈友谅败逃武昌，朱元璋占领江西和湖北东南 。
至正二十三年（1363年）2月，张士诚攻打刘福通，朱元璋出兵营救刘福通，陈友谅趁机进攻洪都，朱文正苦守八十五天 。

至正二十三年（1363年）7月，朱元璋率军二十万，进发洪都 。陈友谅迎战，双方在鄱阳湖决战 。朱元璋采用火攻，最终取胜，陈友谅被乱箭射死 。
至正二十四年（1364年）元旦，朱元璋被推选为吴王，史称西吴（张士诚称东吴） 。3月，朱元璋再攻武昌，陈理出城投降，陈友谅地盘被完全吞并 。
至正二十五年（1365年），朱元璋进攻张士诚，攻克通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰等州县，把东吴势力赶出了江东 。
至正二十六年（1366年）5月，朱元璋发表檄文讨伐张士诚，11月，杭州 。湖州、投降朱元璋，平江成为孤城 。朱元璋发兵包围平江，张士诚几次突围都失败，死守平江 。
直至至元二十七年（1367年）9月，平江城破，张士诚被俘，押往应天 。张士诚不屈，最后被乱棍打死 。与此同时，朱元璋秘密派人将小明王韩林儿沉江 。


至正二十七年（1367年），朱元璋先后命汤和、胡延瑞为征南将军，讨伐格局浙东的方国珍 。同年，方国珍投降 。
至正二十七年（1367年）10月，朱元璋以“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”为纲领，命中书右丞相徐达为征虏大将军，平章常遇春为副将军，率军二十五万，北进中原 。朱元璋作出部署，先取山东，再进兵河南，夺取潼关，再进兵大都，在派兵西进，山西、陕西、关中、甘肃席卷而下 。
洪武元年（1368年），朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武 。7月，各路大军直达天津，二十七日占领通州 。
8月，明军直逼北京，元顺帝携带三公后妃，皇太子逃出大都，经居庸关逃往上都，其余元朝将领基本弃城而逃 。
蒙古在中原的九十八年统治结束，明朝统一了长城之内的中国领土，丧失四百年的燕云十六州也收复了 。


朱元璋在位期间，重视农耕，严惩贪官，清查户口，社会逐渐恢复稳定（也诛杀了大量权臣），史称洪武之治 。期间，朱元璋让太子朱标巡视关中，意图迁都西安，但太子早逝，迁都未成行 。
洪武三十一年闰五月初十（1398年6月24日），朱元璋于应天皇宫驾崩，葬于紫金山明孝陵，庙号太祖 。

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