这次行动杨嗣昌贻误战机,致使卢象升战死 。崇桢十二年五月,被招安的张献忠在谷城再度起兵,李自成也杀出商洛山,农民起义烈火复燃 。
崇祯皇帝任命杨嗣昌为督师,赐尚方宝剑,再次进行围剿 。杨嗣昌制定计划,先集中兵力,包围张献忠,然后一举消灭 。
次年二月,在玛瑙山大败张献忠,张献忠奋力突破包围,撤军四川 。杨嗣昌虽然屡次下令追击,但各路将领为求自保都按兵不动，使张献忠得到了喘息的机会 。
崇祯十四年初,休整后的张献忠挥师沿江东进,接连击败明军 。二月,张献忠攻占襄阳,杀了襄王朱翊铭 。不久，李自成攻陷洛阳,杀福王朱常洵 。
杨嗣昌听闻二王被杀后，仰天长叹，遂拔剑自刎，时年54岁 。崇桢皇帝闻杨嗣昌死讯后痛哭:“自杨昌殁,无复有能督师平贼者 。”
【攘内必先安外谁最先说 攘外必先安内是谁说的】杨嗣昌死后,定国公等人上奏，按照失城陷地给杨嗣昌定罪 。崇祯皇帝却不允许，称赞杨嗣昌“临戎二载，屡建捷功,尽瘁频身,勤劳难泯”,不仅没有给他定罪,反而赐祭,并追封杨嗣昌为太子太傅 。