晁盖征曾头市被毒箭射中身亡后，帮助宋江成为山寨之主，改聚义厅为忠义堂 。后扮算卦道人，计诱卢俊义上山，同时散布卢俊义已经投降梁山的虚假消息，卢俊义被抓后，攻打大名府 。期间又收服关胜 。最后，吴用在元宵节令时迁等进入大名府放火，攻取大名府，收服卢俊义 。
吴用与宋江合梁山兵马攻打曾头市，收服郁保四，用反间计诱史文恭偷袭，攻破曾头市 。大聚义排列位次时，坐第三把交椅，任梁山掌管机密军师 。后多次协助宋江争取招安时机，也指挥了战胜高俅、童贯的战役 。


梁山起义军受朝廷招安后，吴用又佐宋江、卢俊义征伐辽国、田虎、王庆和方腊等，被朝廷封为武胜军承宣使 。后因宋江被害，深感朝廷奸佞当道，恐刑戮及身，并忠于宋江，与花荣一同自缢于楚州南门外蓼儿洼宋江墓前，尸身葬于宋江墓侧 。

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