这项研究结果还带了更深远地影响:目前广泛接种的 mRNA 疫苗,是否会在 Polθ 的作用下被逆转录为 DNA?
在哺乳动物细胞的 14 种 DNA 聚合酶中,只有 3 种负责完成细胞分裂前的基因组复制工作,其余 11 种聚合酶主要负责检查 DNA 上出现的各种错误,并进行修复 。
DNA聚合酶 θ(Polθ)就是负责这种 DNA 修复工作,但是它的工作完成的并不好,在修复时经常导致错误和突变 。这让研究人员注意到它与逆转录病毒的逆转录酶的相似之处 。
逆转录病毒 HIV 的逆转录酶,可以像 Polθ 一样作为 DNA 聚合酶,但它也可以结合 RNA 并将其变回 DNA 链中,也就是逆转录病毒中的逆转录过程 。
由于 Polθ 极易出错且混杂,并且包含一个非活跃的校对域,因此研究团队决定检测其是否具有从 RNA 模板合成 DNA 的能力 。
实验结果表明,Polθ 可以将 RNA 信息转化为 DNA 。它在从 RNA 合成 DNA 方面可以与 HIV 病毒的逆转录酶相媲美,在复制 DNA 方面则超过逆转录酶 。
研究团队证实,Polθ 在使用 RNA 模板编写 DNA 信息时比复制 DNA 时更有效和准确,这表明前者可能才是其主要的细胞功能 。
接下来,该研究的通讯作者 Richard Pomerantz 与南加州大学的陈小江教授合作,利用陈小江实验室的X射线晶体学知识,解析了 Polθ 的晶体结构 。发现 Polθ 类似于逆转录病毒的逆转录酶,经历了重大的结构转变以适应 A 型 DNA/RNA 杂交体,并与模板核糖羟基形成多个氢键 。
值得一提的是,Polθ 仅在少数组织类型中表达,但其在许多癌细胞中高度表达,且Polθ 的存在对应于较差的临床结局,Polθ 能够赋予对癌症疗法的抗性并促进缺乏 DNA 损伤修复途径的异常细胞的存活 。
总的来说,这项研究结果表明,DNA聚合酶 θ(Polθ)的主要功能是充当逆转录酶作用,在健康细胞中,Polθ 作为 RNA 介导的 DNA 修复 。而在癌细胞中,Polθ 高度表达,并促进并促进癌细胞生长和耐药性 。
这项研究揭示了 DNA聚合酶 θ(Polθ)对 RNA 的活性及其如何促进 DNA 修复和癌细胞增殖,这既挑战了生命科学的基本定律“中心法则”,也提示了 Polθ 是一个有希望的抗癌药物靶点 。
此外,既然 DNA聚合酶 θ(Polθ)能够以 RNA 为模板编写 DNA 信息,那么现在广泛接种的 mRNA 疫苗,是否会带来目前未知的深远影响?
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