对于肺腺癌患者来说 ， 有很高的概率存在EGFR突变 ， 使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后 ， 逐渐产生了T790M耐药 ， 因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼 ， 但是奥希替尼也会耐药 ， 产生最开始我们所说的C797S 。 因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究 。
存在EGFR突变的患者首先使用第一代靶向药物 ， 特罗凯或者易瑞沙 。

患者出现耐药后 ， 且确定是T790M突变导致的耐药后 ， 更换至第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291） 。

使用外周血做样本 ， 监控血液里T790M突变的频率下降情况 ， 如果T790M突变比例出现大幅下降 ， 则更换至第一代靶向药物 。

继续监控血液样本中T790M突变出现的频率 ， 如果开始出现大幅度上升 ， 则更换至第三代靶向药物 。

一代和三代靶向药物轮换 ， 利用肿瘤细胞间的竞争 ， 达到患者长期获益的目的 。

这个临床试验是否已经开展了不得而知 ， 也没有人能保证这个策略一定管用 。 这个临床试验有这么几个问题：
第一 ， 目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测 。
第二 ， 使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高 ， 有时测不到 。 某些PCR的检出测灵敏度不错 ， 但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率 。
第三 ， 癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化 ， 如c-MET扩增 ， 下游KRAS等激活等 。
以上这些问题值得思考 ， 当然癌度相信也应该有办法克服 。 一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点 ， 数字PCR可以进行定量 ， 灵敏度高于ArmsPCR ， 而且价格也较为合适 。
癌度结语：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候 ， 我自己也会很遗憾 。 因为我这里也没有答案 ， 在该论文翻译至结尾时 ， 我想起了一个案例 。 患者存在多种基因突变 ， EGFR基因19外显子缺失突变 ， T790M突变 ， C797S突变（且为顺势构型） 。 当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高 ， 建议患者只使用特罗凯 ， 过一段时间更换至AZD9291 。
我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好 ， 但是两周后更换至AZD9291时效果则不行 。 也许不能给出“两周”就换药这么一个建议 。 而是应该借助血液检测手段 ， T790M频率增加了再更换 ， 或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降 ， 突然开始快速升高再换 。
用进化的思维去应对肿瘤的耐药 ， 利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋 ， 达到长期获益 ， 也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路 。 如您有这方面的经验或者问题 ， 欢迎搜索微信公众号“癌度” ， 了解更多关于肿瘤和基因的资讯 。
编者：翱宇
参考文献：
1、Willyard C ， Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.

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