2018年版淋巴瘤诊疗规范 _生活知道

一、概述
淋巴瘤（lyphoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》进行修订和更新。
二、淋巴瘤的诊断
应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。
（一）临床表现
淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者治疗，如肿瘤溶解综合征、感染和自身免疫性血细胞减少的处理。
③ 治疗指征：适合参加临床试验；出现明显的疾病相关症状，如严重乏力、盗汗、体重下降和非感染性发热；威胁脏器功能；持续增大的大肿块，如脾大超过左肋缘下6cm，淋巴结直径>10cm；淋巴细胞计数>200×109~300×109/L，或存在白细胞淤滞症状；进行性贫血和进行性血小板下降。
④ 一线治疗方案的选择：无del（17p）/p53基因突变，年龄<65岁或≥65岁无严重合并疾病患者，推荐FCR方案，FR方案，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗等治疗。年龄≥65岁或<65岁有合并疾病患者，推荐伊布替尼，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，苯丁酸氮芥单药，利妥昔单抗单药等方案治疗。体弱、伴严重合并疾病不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，可选择伊布替尼，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，利妥昔单抗单药，单药苯丁酸氮芥治疗。缓解后对于有微小残存肿瘤（Minimal residual disease ， MRD）≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。
存在del（17p）基因改变的患者，对上述免疫化疗方案疗效均欠佳，建议参加临床试验。推荐的一线治疗包括：伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，缓解后对于有MRD≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。年轻、有供者的患者考虑异基因造血干细胞移植。
⑤ 复发耐药患者治疗方案的选择：如治疗后缓解持续时间≥2年，可继续使用前一治疗方案；如治疗后缓解期＜2年，可根据FISH检测及p53基因突变结果、患者年龄及合并疾病情况，选择前一线治疗方案中未曾应用的免疫化疗或靶向药物组合。首先推荐分子靶向药物及其组合方案，包括伊布替尼，利妥昔单抗+PI3K抑制剂（Idelalisib），新型CD20单抗（Ofatumumab，Obinutuzumab）， Bcl-2抑制剂（Venetoclax），来那度胺等，治疗缓解后可考虑来那度胺维持治疗。
（5）预后：SLL/CLL患者的生存期为2～15年，与预后差相关的因素包括分期晚，存在del（11q）和del（17p）改变，p53基因突变，流式细胞术检测CD38阳性肿瘤细胞比例≥30%或ZAP70阳性细胞比例≥20%或免疫球蛋白重链可变区（Immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV）突变率≤2% ， CD49d≥30%，复杂核型（≥3个染色体异常）等。CLL-IPI预后分期系统综合了细胞遗传学、IGHV突变状态、β2-微球蛋白及年龄、分期等因素，可以很好的对CLL进行预后危险度分层。
5. 套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL约占NHL的5%～10%，男女比例为2～3：1，中位发病年龄65岁左右。自然病程可以分为侵袭性和惰性。经典型MCL占大部分，具有侵袭性生长特点，同时对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，属不可治愈疾病。既往多药联合化疗的生存期约为3～5年，近年来随着HDC/AHSCT及新药研究的进展，生存期得到明显延长。少部分惰性MCL，称为白血病样非淋巴结性MCL ，分子遗传学变异较少，无p53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11，其病程类似于惰性淋巴瘤，预后较好。
（1）临床特点：最常累及淋巴结、骨髓、消化道、脾脏和韦氏环，诊断时70%为Ⅳ期。骨髓受侵率可达50%～100%，下消化道受侵率为80%～90% ，上消化道受侵率约为40%，消化道受侵在内镜下常表现为多发性息肉样病变。
（2）病理诊断：MCL的肿瘤细胞为形态一致的小至中～大的淋巴细胞，细胞核表面略不规则，生长方式多样，包括套区性、结节性和弥漫性。由于其预后差，所以鉴别诊断非常重要，需要与CLL/SLL、FL和MZL相鉴别。IHC标记物选择包括CD20、PAX5、CD3、CD10、CD23、MUM-1，SOX11和CD138 。大多数患者有CD5+、Cyclin D1+的表达特点，而在Cyclin D1 -时确诊困难，需要寻找其他证据，如可以采用FISH方法检测t（11；14），这对诊断MCL的敏感度和特异度都很高。此外， 2017年修订版WHO淋巴瘤分类将MCL分为两种类型：一种为经典 MCL，表现为SOX11阳性，IGHV无突变或少突变，临床侵袭性强，预后差，还可以出现更具侵袭性的变异型母细胞型和多形性型，常伴p53突变；另一种为白血病性结外MCL，常累及外周血、骨髓及脾，表现为SOX11阴性，伴IGHV突变，临床呈惰性，预后较好，但是如果p53突变，预后变差。
骨髓细胞学：肿瘤细胞累及骨髓时，骨髓涂片中可见数量不等的异常淋巴细胞增多，肿瘤细胞胞体大小不一，胞核多为圆形或轻度不规则，多见一个大而畸形的核仁，染色质细致弥散，胞质较丰富，呈淡蓝色。
（3）治疗：对MCL患者应进行全面检查，准确分期，以指导治疗选择。发生母细胞变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液和脑MRI检查，对于拟诊为Ⅰ、Ⅱ期的患者，应进行内镜检查除外胃肠道侵犯。
① 治疗策略：经典型MCL，Ⅰ、Ⅱ期患者采用化疗+利妥昔单抗+放疗，或单纯放疗；Ⅱ期伴大肿块及Ⅲ、Ⅳ期患者采取分层治疗策略：对于年龄60～65岁以上，或一般状况较差、不适合HDC/AHSCT的患者，采用化疗+利妥昔单抗治疗，延长生存期；对于年龄小于60～65岁，一般状况较好、适合HDC/AHSCT的患者，应选择含大剂量阿糖胞苷的方案联合利妥昔单抗（R）诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT ，之后R维持治疗可进一步获益。2016版血液和淋巴组织肿瘤分类新增加的两个亚型如白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤由于病情进展缓慢且不可治愈，不需要马上开始治疗而采用观察和等待的策略，在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。
② 一线治疗方案：尚无标准治疗方案，推荐患者参加临床试验。对于年龄大、一般状况差、不适合HDC/AHSCT的患者，可以采用低强度化疗作为初始治疗，推荐方案包括COP、CHOP、R-CHOP、VR-CAP、B-R和降低剂量的R-HyperCVAD/R-MA交替方案等。对于年轻患者可以采用高强度化疗方案诱导缓解，行HDC/AHSCT作为一线巩固治疗，之后利妥昔单抗维持治疗3年，推荐方案包括CALGB方案、R-Hyper-CVAD/R-MA交替方案、R-CHOP/R-ICE交替方案、NORDIC/R+HD-Ara-C交替方案、R-CHOP/R-DHAP交替方案等。目前新型靶向药物如伊布替尼（ibrutinib），联合利妥昔单抗（IR）序贯R-HyperCVAD/R-MA等有望改变MCL一线治疗的模式。
③二线治疗方案：无标准治疗方案，可选用与上述一线方案无交叉耐药的方案，如含苯达莫司汀的B-R方案、R-BAC方案，也可用FCR和FMR方案等。二线巩固治疗可考虑异基因造血干细胞移植。同样值得推荐的是新型靶向药物如硼替佐米、来那度胺和伊布替尼及其联合方案。
（4）预后：国际预后指数IPI源于侵袭性淋巴瘤的生存数据，也可以作为MCL的预后指标，但预后判断效能较差。简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI ）对MCL的预后分层效果较好，被广泛采用。而其他不良预后因素还包括Ki-67、p53和母细胞转化等。其中Ki-67是独立于MIPI的最重要的生物学预后指标，结合Ki-67指数和MIPI评分系统的联合评分系统（MIPI-c），能够更好地区分预后，也被推荐采用（见附件3.4）。
6.伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）
BL属于高度侵袭性NHL，可分为地方流行性、散发性和免疫缺陷相关性等3个变异型。BL约占NHL的3%～5%，约占儿童NHL的40% 。
（1）临床特点：流行型BL主要发生于非洲赤道地区和巴西东北部，高峰发病年龄在4～7岁，男女之比为2∶1，多累及颌骨， EBV阳性率>95% 。散发型BL散布于世界各地，主要发生在儿童和青年，男女之比为3∶1～2∶1，腹部受累多见，EBV阳性率<30% 。免疫缺陷相关型多发生于艾滋病患者，常累及淋巴结和骨髓。BL是细胞倍增周期最短的肿瘤，生长迅速。BL结外受侵常见，头颈、腹部、骨髓和中枢神经系统等是其最常受累及的部位。
（2）病理诊断：经典型BL形态学表现为较均一的中等大小肿瘤性B细胞弥漫增生，核分裂象及凋亡很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，IHC免疫表型常表现为sIgM+、单一轻链+、CD19+、CD20+、CD22+、c-Myc+、CD10+和Bcl-6+、Bcl-2-、CD5-、CD23-、MUM-1-和TdT- 。增殖指数非常高，Ki-67阳性率近100% 。即使形态学、免疫表型都是典型的BL，也要采用FISH进行MYC检测，其中t（8；14）占约80%，t（2；8）和 t（8；22）占15%；鉴别诊断包括伴MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的高级别B细胞淋巴瘤和Burkitt样淋巴瘤伴11q异常。EBV-EBER检测对BL是必须的，但我国
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